细胞治疗产品的“升级说明书”正式发布，企业工艺优化有章可循。

国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）于2026年1月30日发布《细胞治疗药品药学变更研究与评价技术指导原则（试行）》并即日起施行。这一指导原则填补了国内细胞治疗药品在全生命周期药学变更监管领域的空白。

文件针对细胞治疗药品特殊性，系统提出了覆盖从临床试验至上市后阶段药学变更研究的技术要求和评价标准。

一、文件出台背景

近年来，全球细胞治疗领域发展迅猛，技术迭代速度加快。细胞治疗产品结构复杂、生产工艺独特，质量属性表征手段有限，其在临床试验和上市后阶段因工艺优化、产能扩增、原材料更新等原因产生的药学变更已成为行业常态。

与传统生物制品不同，细胞治疗产品尤其是自体细胞产品，具有高度“个性化”和“异质性”特点。 每个生产批次仅可制备单一患者的样本，起始原材料的差异对产品质量的影响可能大于生产工艺变更本身产生的影响。

此前，由于缺乏明确的监管指南，企业在进行工艺变更时往往担心监管风险和潜在重复临床试验的需要。 CDE新指导原则的出台，正是为了解决企业“怕升级”的心理负担，为行业提供清晰的“升级说明书”。

二、适用范围与核心原则

指导原则适用于人源细胞系来源或人体来源的自体或异体细胞治疗药品，包括CAR-T细胞、TIL细胞、干细胞及其衍生细胞等。 而不适用于输血用血液成分、未经体外处理的造血干细胞移植、生殖细胞及组织器官类产品。

文件确立了责任主体原则，明确申请人/持有人是变更管理的第一责任人。 鼓励申请人通过工艺优化持续提高产品质量，但需证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性无不良影响。

指导原则强调“质量源于设计”理念，要求开展 “生产全过程”药学可比性研究 。 建议在研发早期制定变更研究计划，重大药学变更应在确证性临床试验开始前完成，锁定生产工艺。

三、变更分类管理

指导原则将细胞治疗药品药学变更按风险程度分为三个等级，实施差异化管理：

重大变更：如病毒载体包装元件/CAR序列优化、新增生产场地伴随工艺变更、关键原材料变更等，需提交补充申请，经CDE批准后实施。

中等变更：如“镜像”新增生产场地或生产线、增加生产频次（工艺及过程控制不变）等，需向CDE备案。

微小变更：如新增工作种子库/工作细胞库（传代代次不超标）、质粒/病毒载体有效期延长等，只需年度报告。

这种风险分级管理模式大幅降低了企业实施中小型变更的成本和难度，鼓励企业主动进行工艺优化。

四、药学可比性研究策略

可比性研究是评估变更前后产品质量一致性的核心手段。指导原则推荐了两种研究策略：

头对头可比性分析是优先推荐策略，即采用同一供者来源的起始细胞“一分为二”进行配对研究，最大限度排除个体差异影响。

历史数据对比分析作为补充策略，但由于变量较多，需对结果进行谨慎评估。

在样品选择方面，指导原则考虑到自体细胞治疗产品样品稀缺的现实，允许使用健康供者的细胞代替患者细胞进行研究，但需证明其代表性。 这对于解决细胞治疗产品研究中的样本可及性问题提供了灵活方案。

五、对行业的影响与意义

这一指导原则的发布对细胞治疗行业产生深远影响：

促进工艺优化与成本降低：文件明确鼓励企业采用更安全的原材料、更密闭的设备和更优化的工艺，这将加速国产替代进程，有望显著降低细胞治疗产品成本。

推动商业化与国际化：指导原则参考了ICH Q5E等国际标准，助力国产细胞治疗产品出海。 明确“镜像扩产”路径，解决CAR-T等个性化产品规模化生产的瓶颈问题。

释放行业创新潜力：文件让细胞治疗从单一产品变为可迭代升级的平台系统，企业可以根据经验不断优化工艺，使安全性和疗效不断提升。

业内专家认为，这一指导原则将推动我国细胞治疗进入“操作系统”迭代时代，产品性能将持续优化，治疗效果不断提升，不同适应症的拓展也将加速。

结语

随着指导原则的实施，细胞治疗行业将迎来更加规范、高效的发展阶段。企业可以进行有章可循的工艺优化和迭代升级，监管部门则有据可依地进行审评审批。这将整体推动中国细胞治疗产业从“能做”向“做得更好、更安全、更经济”迈进。

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